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为什么宫颈癌癌变期间HPV病毒的载量反而不高?

文章导读:

病毒载量的高低是否与宫颈病变的程度相关,能否作为临床筛查宫颈病变的指导依据,目前研究结论尚不统一。

   为什么宫颈癌癌变期间HPV病毒的载量反而不高?

   病毒载量的高低是否与宫颈病变的程度相关,能否作为临床筛查宫颈病变的指导依据,目前研究结论尚不统一。有研究发现不同级别的宫颈病变与病毒载量之间呈相关性,载量越高宫颈病变程度加重的危险性越大。但也有研究不支持这一观点,因为他们发现有些宫颈癌变期,HPV的载量反而不高。分析原因可能与下列因素有关:

   (1)宫颈病变越严重, 异型鳞状上皮细胞分化及成熟度更低, 以及肿瘤细胞坏死继而发生HPV 的丢失, 每个细胞中病毒载量也随之降低。另外,LrHPV 感染的CIN 宫颈细胞比没有发生CIN的正常宫颈细胞更容易脱落, 病毒也随之被排出体外。

 

   (2)Cr icca等研究了166例宫颈病变的细胞学标本,发现随着宫颈病变的加重,病毒整合状态增加,宫颈鳞状细胞癌( squamous cervical carcinoma, SCC)中纯整合状态的病毒DNA 高达81. 8%。HPV整合的样品的病毒载量检测值往往很低,而这类患者的HPV持续感染的可能性却可能非常高,同时向宫颈癌方向进展的可能性非常高。肿瘤发生进一步发展能导致侵润性和转移性癌症。在此种情况下,HPV病毒基因组常常整合至宿主染色体中。研究证实,HPV18 DNA能优先整合到c-myc附近区域。病毒整合位点一般在E1或E2基因序列之间,整合之后,该基因即被破坏,基因下游部分序列被切除,含E5基因和早期 poly-A 位点。持续性的切除HPVE2基因DNA结合区域导致丧失P1启动子负调控反馈和E6和E7 RNA转录过度表达。 将病毒基因组下游早期poly-A 位点的切除后,病毒mRNA 就成为了杂合子,转录扩展到宿主DNA 侧端的poly-A序列。生长最快的肿瘤细胞,E6和E7 转录保持非常高的水平。令人惊奇的是,体外分析宫颈癌细胞株,感染永生化的角质细胞的HPV16 或HPV18病毒,只发现一个HPV病毒基因组拷贝,或从缺失杂合一侧的HPV 病毒同基因拷贝被转录。也就是说,无论有多少病毒基因组拷贝整合在多少个宿主染色体位点上,整合的HPV病毒基因组,只有其下游区域拷贝因其E2基因被镶嵌导致中断而被转录,使缺失功能的E2或E2相关蛋白的表达,而余下整个上游病毒DNA拷贝则被甲基化,致使基因沉默。因此,部分患者宫颈癌癌变期间,HPV病毒的载量反而不高。

   (3)不同的HPV型别与宫颈疾病严重程度的相关性是不一样的,而大多数研究往往在没有甄别型别的情况下,对一系列高危型HPV进行病毒载量的检测。我们知道HPV16 的载量的确与疾病进展相关,而HPV18却没有这样的规律。

   (4) 宫颈癌及其癌前病变的发展是多因素作用的结果。除了与病毒( 载量、型别、变异等) 有关以外, 宿主( 自身的免疫状态、个体基因的HPV 易感性) 和环境( 是否同时合并其他病毒感染、吸烟、饮酒、多性伴等) 的协同因素也是非常必要的。其中已明确的协同因素包括长期口服避孕药, 多次分娩, 吸烟, 同时合并HIV 感染; 另有一些认为可能的协同因素包括同时合并沙眼衣原体和2 型单纯疱疹病毒感染,免疫抑制及某些营养元素的缺乏 。 为什么宫颈癌癌变期间HPV病毒的载量反而不高?

   有关病毒载量的研究必须在分型检测的基础上,同时兼顾整合态检测,才有可能提供HPV感染自然史有效信息,并解释HPV载量与疾病的相关性。总的来说,整合后的HPV基因的转录产物会比附加体时的较为稳定,大量的研究成果证实: HPV16的整合于宿主的选择性细胞生长有利。从分子机制上讲,整合型的HPV可以比较容易地逃逸免疫系统的自我清除的机制,因而是提供HPV持续感染的最有效手段。
 

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